白皮書下載 | 術中光學相干斷層掃描輔助基因治療

2024-10-24 17:34:14 81閱讀次數

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術中OCT提升視網膜下基因增效治療的安全性與精準度

基因增強療法是一種眼部基因轉移方法，用于治療當存在遺傳性疾病時，由于功能蛋白表現不足而導致的常染色體隱性或X連鎖性視網膜營養不良。^1,2對于視網膜營養不良，遺傳缺陷會導致特定的視覺障礙（例如，先天性色覺缺陷、全色盲、先天性靜止性夜盲等）和/或視網膜退化（例如，光感受器營養不良、黃斑營養不良、脈絡膜營養不良和玻璃體視網膜綜合征）。當沒有顯性負性競爭或沉默效應時，治療載體的轉染可以恢復一個或多個組織表現功能性蛋白產物的能力，這可以恢復視覺功能或防止解剖學惡化。^3,4已經嘗試了多種眼部基因轉移方法，包括玻璃體內、脈絡膜上和視網膜下，這些方法的適用性取決于載體對目標組織的可及性和趨向性、期望治療區域的位置、大小和分布、對非目標轉染的擔憂，以及利用眼睛的免疫特權以防止有害的醫源性炎癥反應的必要性。^4-9

對視網膜營養不良癥基因療法的興趣自FDA批準voretigeneneparvovec-rzyl（Luxturna）用于治療視網膜色素變性和2型Leber先天性黑蒙癥以來已經爆炸性增長。^10-14這一新興領域的增長非常迅速。目前有超過30項基因療法試驗已經完成或正在積極招募中，適應癥的清單也在不斷擴大。¹⁵大多數這些試驗采用視網膜下注射腺相關病毒（AAV）載體的技術，用于光感受器或視網膜色素上皮（RPE）的轉染。AAV載體的玻璃體腔內給藥受到玻璃體腔內稀釋的限制，內界膜的天然屏障功能，以及高非目標轉染的風險，這些都可能導致對載體的劑量依賴性炎癥反應。

視網膜下注射基因療法的外科技術在技術上要求很高，具有挑戰性，因為在監測泡狀出血形成和傳播的液體分布時，識別套管深度和穿透是困難的。^16-18外科醫生的手必須穩定，并且在大約兩到五分鐘內只進行小的調整，同時變化注射壓力并使用腳踏板調整顯微鏡控制。可能的并發癥包括治療不足或不成功，載體從泡狀出血中逸出，或外科創傷。治療不足可能發生在未能傳遞全部載體量，未能覆蓋所需的治療區域，或將載體傳遞到錯誤的眼內層（例如脈絡膜上而不是視網膜下）。當擴大視網膜切口，無意中在嘗試接合主要視網膜切開口時創建第二個視網膜切口，或在創建多個泡狀出血時泡狀出血合并時，會發生載體回流。當高注射壓力對RPE或黃斑施加過大壓力，導致永久性RPE變形或全層黃斑孔時，會產生外科創傷。術中光學相干斷層掃描（術中OCT）提供了實時信息向外科醫生反饋，關于穿刺進入后段結構的深度，注射液體的分布和傳播，載體回流，以及在這些操作過程中黃斑的完整性。這提高了視網膜基因增強療法程序的安全性和治療傳遞的準確性。

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方法

在2018年9月26日至2020年3月26日期間，對在辛辛那提眼科研究所（CEI）或辛辛那提兒童醫學中心（CCHMC）接受基因增強療法手術的患者的所有眼睛進行了回顧性連續病歷審查，無論手術中是否使用術中OCT。該研究遵循《赫爾辛基宣言》的指導方針進行。Voretigene neparvovec-rzyl（Luxturna?）僅在CCHMC進行，用于治療與雙等位基因RPE65突變相關的視網膜色素變性（RP）或Leber先天性黑蒙（LCA）2型。所有其他程序均在CEI進行，作為各種適應癥的開放標簽前瞻性干預性臨床試驗的一部分，包括全色盲（雙等位基因CNGA3或CNGB3），以及X連鎖視網膜色素變性（RPGR）：分別為NCT02935517、NCT02599922和NCT03316560。