生物大分子的動態修飾是指作為生命體系基本“元件”的生物大分子(蛋白質、核酸、糖脂等)時刻處于修飾位點與種類多變、時空特異和雙向可逆的化學修飾之中。生物大分子化學修飾的動態屬性在生物體的生理活動和病理變化中通常都發揮著關鍵作用。

一、科學目標

本重大研究計劃擬充分發揮化學、生命科學和醫學的學科特點以及學科交叉的優勢，引領生物大分子動態修飾與化學干預研究，為生物大分子動態修飾的機制研究提供具有化學特征的新工具和新模式，獲得針對動態修飾的新藥物靶標和相應的干預小分子;加速從基礎研究到藥物開發的轉化，為認識生命體系調控的內在規律、為重大疾病的診斷與防治提供基礎性和前瞻性的科學技術儲備;促進化學與生命科學和醫學研究的銜接和交叉集成，形成新的學科生長點，提升我國生物大分子動態修飾的基礎研究和應用性研究的綜合實力，及其在國際化學生物學領域和生物醫學前沿研究中的地位;同時，造就一支學科深度交叉、具有國際影響力的化學生物學科研隊伍。

二、核心科學問題

生物大分子動態修飾研究的最基本問題是發現和闡明生物大分子化學修飾的動態特性，揭示其生物學效應和調控機制，并實現對生物大分子動態修飾的靶向化學干預。本計劃旨在以化學生物學研究模式為指導，發展生物大分子動態修飾的特異標記和檢測工具，解析生物大分子動態修飾的功能和調控機制，為藥物研發提供潛在干預小分子和新靶標。本計劃將組織包括化學、生命科學、醫學、數理科學、信息科學等多學科的科學家共同開展研究。擬解決的核心科學問題如下：

(一)生物大分子化學修飾的動態特性：生物大分子化學修飾的化學特征與動態過程。

(二)生物大分子動態修飾的調控機制: 動態修飾的生物學效應和調控規律。

(三)生物大分子動態修飾的化學干預：基于動態修飾的新藥靶和靶向干預策略。

三、2021年度重點資助研究方向

為進一步聚焦生物大分子動態修飾與化學干預研究核心科學問題，在本重大研究計劃前期執行的基礎上，2021年對以下四項研究內容進行項目集成：

(一)新型核酸修飾的檢測鑒定、功能調控與化學干預。

擬聚焦核酸新型化學修飾，發展高質量組學檢測技術，揭示其生物學功能與調控分子機制，針對重要蛋白質機器以及核酸修飾開展靶向性化學干預，推動疾病早期診斷以及靶向新藥發現等前沿領域內的化學生物學基礎研究。包括以下方向：結合化學標記、酶促反應和高通量測序等技術，開發新型RNA修飾標記與檢測的新方法;篩選可用的化合物或抗體，開發少量細胞及單細胞水平的新型RNA修飾測序技術;研究新型RNA修飾的分布和動態變化規律，揭示相關蛋白質等因子功能調控的分子機制;發展特異性識別、精準標記以及選擇性干預RNA修飾的生物相容轉化體系和外源小分子;全基因組水平上檢測鉑類等金屬藥物導致的DNA外源修飾及內源表觀遺傳修飾，解析動態圖譜及相互作用模式。

(二)蛋白質糖基化和膽固醇化修飾的精準化學標記、合成、編輯與功能研究。

針對蛋白質糖基化和膽固醇化修飾，發展化學生物學技術與方法，實現糖基化的精準標記、合成與編輯，揭示糖基化和膽固醇化修飾在干細胞、發育、腫瘤中的重要功能。包括以下方向：發展高效和精準的化學標記方法，實現糖基化和膽固醇化修飾位點、糖型的全面分析;開發測定蛋白質糖基化和膽固醇化修飾時空特異性動態變化和修飾的技術，探索其調控機制;通過精準化學和生物合成，獲得具有均一糖鏈的重要糖蛋白，開展糖基化功能的研究;發展活細胞水平蛋白糖基化的精準編輯策略;研究蛋白質糖基化和膽固醇化修飾在干細胞、發育、腫瘤等過程中的生理病理功能。

(三)蛋白質泛素化修飾的化學生物學前沿技術與應用研究。

針對重要蛋白質機器的泛素化修飾，發展化學生物學新技術、新方法，實現泛素化修飾的精準合成編輯、時空高分辨解析和化學干預，揭示泛素化修飾在重要生理和病理過程中的功能和機制。包括以下方向：發展離體和在體合成、編輯和靶向干預經典與非經典泛素化修飾的化學生物學新技術、新方法;針對泛素信號編碼、識別、編輯等過程中的關鍵事件，開發新穎時空高分辨解析技術，解析重要E3、DUBs等泛素化相關分子機器的動態變化規律及調控機制;探索時空特異性的泛素信號在重大神經類疾病發生發展中的作用和機理，發展疾病相關的泛素修飾分子分型及化學干預策略。

(四) 染色體蛋白質機器動態修飾與可塑性調控研究。

以發現與高內涵測定核小體及其調控蛋白的賴氨酸修飾(多甲基化、巴豆酰化、琥珀?；?及其區室催化機制為切入點，充分發揮分析化學、合成化學、結構生物學、生物光子學等技術手段，對生命周期過程中染色體蛋白的動態修飾展開化學生物學研究，揭示有絲分裂過程中染色體可塑性的調控規律，探索新的靶向干預思路與策略。包括以下方向：發展光譜成像、高內涵質譜分析，實現染色體蛋白賴氨酸修飾時空動態分析;開發染色體蛋白質三維結構與原位動態分析技術，研究染色體高級結構的組裝與調控機制;通過化學合成和原位標記，發現染色體區室化效應機制;發展基于細胞表型成像策略，發掘靶向染色體蛋白質先導化合物分子;并在類器官水平闡明其生物學功能;研究染色體蛋白賴氨酸修飾在細胞命運抉擇過程中的功能。

四、項目遴選的基本原則

本重大研究計劃以學科交叉研究為基本特征，旨在將相關研究項目組織起來，成為一個綜合“項目群”。申請書應論述與項目指南最接近的科學問題，同時要體現學科交叉研究的特征以及對解決核心科學問題和實現項目總體目標有顯著的貢獻。

集成項目要在前期已經取得的重要進展基礎上，進一步聚焦核心科學問題，明確對實現本重大研究計劃總體目標和解決核心科學問題的貢獻。為確保完成生物大分子動態修飾與化學干預的總體目標，其項目申請書必須體現生物學、醫學等與化學相關學科研究隊伍的交叉，體現生物大分子修飾的動態屬性及化學干預作用。

五、2021年度資助計劃

2021年度擬資助集成項目3-5項，直接費用資助強度約為600-1000萬元/項，資助期限為3年，集成項目申請書中研究期限應填寫“2022年1月1日-2024年12月31日”。資助項目數和資助經費將根據申請情況和申請項目研究工作的實際需要而定。

六、申請要求及注意事項

(一)申請條件。

本重大研究計劃項目申請人應當具備以下條件：

1. 具有承擔基礎研究課題的經歷;

2. 具有高級專業技術職務(職稱)。

在站博士后研究人員、正在攻讀研究生學位以及無工作單位或者所在單位不是依托單位的人員不得作為申請人進行申請。

(二)限項申請規定。

執行《2021年度國家自然科學基金項目指南》“申請規定”中限項申請規定的相關要求。

(三)申請注意事項。

申請人和依托單位應當認真閱讀并執行本項目指南、《2021年度國家自然科學基金項目指南》和《關于2021年度國家自然科學基金項目申請與結題等有關事項的通告》中相關要求。

1. 本重大研究計劃項目實行無紙化申請。申請書提交日期為2021年4月5日-4月10日16時。

(1)申請人應當按照科學基金網絡信息系統(以下簡稱信息系統)中重大研究計劃項目的填報說明與撰寫提綱要求在線填寫和提交電子申請書及附件材料。

(2)本重大研究計劃旨在緊密圍繞核心科學問題，將對多學科相關研究進行戰略性的方向引導和優勢整合，成為一個項目集群。申請人應根據本重大研究計劃擬解決的具體科學問題和項目指南公布的擬資助研究方向，自行擬定項目名稱、科學目標、研究內容、技術路線和相應的研究經費等。

(3)申請書中的資助類別選擇“重大研究計劃”，亞類說明選擇“集成項目”，附注說明選擇“生物大分子動態修飾與化學干預”，根據申請的具體研究內容選擇相應的申請代碼。

集成項目合作研究單位不得超過4個。

(4)申請人在申請書“立項依據與研究內容”部分，應當首先明確說明申請符合本項目指南中的重點資助研究方向，以及對解決本重大研究計劃核心科學問題、實現本重大研究計劃科學目標的貢獻。

如果申請人已經承擔與本重大研究計劃相關的其他科技計劃項目，應當在申請書正文的“研究基礎與工作條件”部分論述申請項目與其他相關項目的區別與聯系。

2. 依托單位應當按照要求完成依托單位承諾、組織申請以及審核申請材料等工作。在2021年4月10日16時前通過信息系統逐項確認提交本單位電子申請書及附件材料，并于4月11日16時前在線提交本單位項目申請清單。

3. 其他注意事項。

(1) 為實現重大研究計劃總體科學目標和多學科集成，獲得資助的項目負責人應當承諾遵守相關數據和資料管理與共享的規定，項目執行過程中應關注與本重大研究計劃其他項目之間的相互支撐關系。

(2) 為加強項目的學術交流，促進項目群的形成和多學科交叉與集成，本重大研究計劃將每年舉辦1次資助項目的年度學術交流會，并將不定期地組織相關領域的學術研討會。獲資助項目負責人有義務參加本重大研究計劃指導專家組和管理工作組所組織的上述學術交流活動。

(四)咨詢方式。

國家自然科學基金委員會

化學科學部四處

聯系電話：010-62327169