在《如何做好無菌生產過程中的空氣微生物監測》網絡研討會直播期間，我們陸續收集到了參會聽眾針對該主題所提出的常見問題。根據以下這些問題，三位嘉賓講師分別為您答疑解惑。
精選答疑 | 如何做好無菌生產過程中的空氣微生物監測
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01
秦老師，請問無菌生產線，B級背景下A級浮游菌采樣，使用在線浮游菌采樣，應該如何規定采樣次數和采樣時間點呢？或者如何采樣更合理呢？
歐盟GMP附錄1對于A級區的活性粒子監測要求是連續性監測，必須實現連續性監測全覆蓋。浮游菌、沉降菌的監測需要基于風險評估來確定，根據情況來確定。浮游菌的監測，可獲得更具代表性的、更高質量的監測數據，應進行連續的監測：無菌生產從準備階段到整個生產過程進行持續監測，就是全過程的監測，而中間過程或換碟次數等是基于技術特點來選擇確定的，同時也要考慮降低干預頻率的問題。采樣時間點也是全覆蓋。
02
秦老師，請問應該如何降低在無菌生產線更換培養皿時的污染風險？
這里的更換培養皿我理解是浮游菌監測過程中的。首先強調在A級區的干預動作一定不要太快，控制動作幅度。換碟的時候，動作要準確、緩慢，保證不會擾動A級層流，然后換碟的時候，打開常規平皿蓋子、上封蓋放在一邊，再放不銹鋼頭等等，有這樣的一系列操作，在打開培養皿的時候帶橡膠手套操作比較困難，這個時候務必注意一點，因為培養皿比較薄，換的時候可能會碰到里面的瓊脂，甚至可能會掉落。這種情況對于經過培訓的、經驗豐富的來說，比較少發生，但是對于新手或者夜班疲勞的時候，尤其是更要注意這些點。更換培養皿之后，要把采樣完的碟放在一起，請注意，不要碰倒，或放在單獨的一個區域。每次換碟之間，建議對不銹鋼底座進行擦拭消毒，防止交叉污染。如果采用BCSU方案，由于是一次性系統和創新設計，沒有擦拭消毒底座這一說，不用擔心跌落或碰到內部培養基，取樣換碟操作也更加簡單。
03
秦老師，依據國內外法規，對檢驗用無菌隔離器內部環境監測頻次要求（如浮游菌），是否需要貫穿整個無菌檢查？
國內外法規沒有強制A級區連續監測一定要使用浮游菌采樣這樣的監測方式，歐盟無菌附錄一講浮游菌采樣、沉降菌采樣都可以，只要保證連續就可以。浮游菌采樣與沉降碟的采樣選擇是要經過風險評估的，什么點位、什么時候、適合什么樣的采樣方式，要經過評估來Z終決定。總之，不管采用什么方式，連續監測是必須保證的。無菌操作過程的持續改善需要更可靠的數據，浮游菌這種主動式的采樣肯定優于沉降菌這種被動式的采樣，提供的數據更能夠反映出實際的空氣質量情況，更具代表性，監測結果更有說服力，無菌檢測全過程監測優先選擇浮游菌方式。問題是傳統浮游菌采樣單片碟采樣時間比較短，無法單片全覆蓋，如果可以實現單片采樣更長時間到3-4小時，那么在isolater里使用浮游菌采樣是Z優方案。
04
譚老師，請問在無菌實驗室C級背景下的安全柜之類的可以用計量代替驗證嗎？
對于無菌來說，背景要求不是很高，生物安全柜是半開放式的，在C級背景下，不密閉，對檢驗結果有一定的風險，在這種情況下如不做完整的I、O、PQ，只做計量（風速、懸浮粒子、負壓等的計量）證明檢測裝置是完好的，數據是準確的。但是，不做完整的I、OQ的情況下，C級背景下生物安全柜整體效能是沒證據的，所以無菌實驗室保證檢驗的準確性還是應做生物安全柜的完整的3Q。當然如果不做，無非就是出現假陽性的概率高，檢品假陽性的概率高的情況下，產品Z后不予放行、報廢的可能性升高，節省的驗證成本不能彌補一批產品的價值，因小失大。
05
譚老師，請問在無菌生產線，如果在線粒子監測系統發現設備出現故障，此刻仍需繼續生產，但之后的生產沒有監測數據應該怎么處理？
粒子監測發生故障的時候，生產應暫停。要么排除故障，要么有替代的監測方法。如果既不停產，從故障到生產完成一直都沒粒子監測的數據，那么就要看沉降菌、浮游菌、包括層流的風速來佐證無菌保證。粒子監測一旦沒有數據，這種故障是持續的，還繼續生產，又沒監測數據，放行的困難是非常大的，因為不能證明所有的無菌保證要素，所有的關于粒子污染得到有效控制，這批產品關于粒子污染沒有什么可證明的，即使做一些微粒的檢測，也不具有代表性，微粒的污染和微生物的污染是一樣的，都不具有均一性，所以在這種情況下沒有可證明的證據，粒子的污染沒有證據的情況下，這批產品是沒辦法放行的。問題問的是應急措施，就是要把正在暴露的產品、包材進行清除，盡可能恢復。為了減少問題，如果粒子監測故障頻發，建議尋找穩定性、耐用性比較好、故障率低的粒子監測的設備，要么，在同一個監測點上布兩個，一個備用的，兩個同時壞的概率非常低。如題所講，不建議這批產品放行。
06
譚老師，請問在A級B級不生產的情況下，多長時間環境檢測一次？
不生產是靜態環境。靜態環境的維持首先需不需要靜態的監測，國內外的法規規范、技術要求來看，靜態監測不是重要的，產品生產動態暴露的風險，A、B級在靜態條件下是不是能保持符合A、B級靜態標準，是在級別確認時做的一件事，可制定相關監測規程、監測計劃，按照監測計劃，定期進行測試。第二種，靜態Z長時間不生產做到一周，空調24小時運行，可以做極限挑戰，開始連續3天，后面每3天到每5天，做環境挑戰性測試，看靜態環境能保持多長時間，類似GMP要求的清潔效期的概念：生產完之后，清場清潔、消毒滅菌完成后，空調24小時正常運行的情況下，可以挺多長時間。A、B級極限時間的保持驗證，在持續的靜態保持時限內可以不進行環境監測。這種驗證頻次要高一點，畢竟是A、B級，每年2次、Z多3次，來收集數據，證明環境持續保持的時限是有效的，用定期的低頻次的驗證來代替持續靜態監測。
07
葉老師，請問潔凈實驗室C級區及C級下的超凈臺，在不經常用的情況下(1-2個月使用一次)，是否可以不按照法規規定監測沉降菌的頻率監測，而在每次使用前做監測，合格后再投入使用呢？
做環境監測的目的1、證明空調系統或設備始終能提供一個滿足標準要求的潔凈環境，日常監測的目的；2、監測關鍵的操作是否產生風險。C級的超凈工作臺不經常使用、停掉，沒有做環境監測的意義。可以在使用前監測，等結果合格了使用是沒問題的。不僅憑借沉降菌數據，還要考慮粒子、浮游菌、表面微生物監測，來證明工作臺滿足要求。法規沒規定沉降菌監測頻次，只對A、B級區要求生產過程全過程監測。
08
葉老師，請問A級和B級建議用什么類型的消毒劑？
首先應該是無菌消毒劑，可以考慮預制式的或者自己除菌過濾；第二，考慮消毒劑的殘留，醇類比較低，酚類、季銨鹽類都可以使用，使用區域不一樣。和產品直接接觸的設備不建議用新潔而滅，有殘留。
09
秦老師，請問浮游菌和沉降菌的監測頻率是否一樣？做驗證時都必須一起做嗎？
A、B級：監測頻率：A級連續監測；B級考慮與A級類似的方案。浮游菌和沉降碟采用時需保證連續監測，以及監測結果的客觀性、代表性和是否更有說服力，浮游菌連續監測更優，條件允許，可以取代沉降碟。做驗證的這個描述不是很清晰，浮游菌實現了連續監測的話，可以省去沉降碟的。C、D級：根據實際情況進行風險評估定監測頻率、選擇哪種監測。
10
葉老師，請問在做自凈時間和空調Z長停機時間驗證時需要做沉降菌浮游菌監測嗎？
做自凈時間的目的是衡量空調系統性能，如區域被污染了，空調能在20分鐘之內，能讓房間恢復至正常級別。級別是由粒子數來定的，不考慮微生物，微生物通過自凈不能去除。所以，自凈時間不做沉降菌、浮游菌監測。空調Z長停機時間驗證不應該做。停機再恢復唯一的考慮是重新清潔消毒，相應的環境監測，證明恢復到預期的級別。CFDI中有相關問答。
11
譚老師，請問沉降菌和表面微生物哪個先做比較好？有影響嗎？
A級的動態監測下，過程中監測沉降菌，生產結束、末尾，清潔清場仍處于動態情況下，但沒暴露的產品時做表面微生物監測比較好。所以，沉降菌是持續監測，表面微生物在生產的結束、到末端沒產品暴露的情況下，用接觸皿法。清潔清場之前或初期來做表面微生物證明本批產品生產過程中，表面微生物也是有效的。表面微生物有累積過程，做了一次環境消毒或滅菌之后，重新開始動態生產過程中，無論層流還是紊流，表面吸附微粒、氣溶膠類物質有一個累積，所以Z后做表面微生物，代表性Z好。如果證明Z后表面附著的微生物仍然符合標準，即Z差條件符合。所以先做沉降菌后做表面微生物。
12
葉老師，請問在線浮游菌檢測如果不是全程檢測，只是在生產過程中監測，應該怎么寫評估報告？CNC區域需要檢測嗎？
并不是說在線監測就是在線浮游菌監測，取決于每個公司、基于風險選擇合適的取樣點、取樣計劃。不需寫評估報告，定好取樣計劃去執行，數據沒超標、符合要求即可。CNC區域依據自己公司定的污染控制策略來做。
13
葉老師，請問特殊區域（如潔凈冷庫（2～8℃），低濕區域（相對濕度≤30%））如何進行動態監測？
環境對監測效果的影響，特殊的皿在極端環境里用于監測。特殊區域的評估，頻次寬泛點、風險不高，低溫不利于微生物長出，可以考慮浮游菌監測。
14
葉老師，請問a級層流里該如何布點？一般幾個點合適？無法達到14個。
層流參考ISO14644懸浮粒子的布點要求。日常依據風險評估布點。
15
譚老師，請問封閉式隔離器的靜態懸浮粒子監測是否可以使用在線粒子設備來做？因為離線的粒子機器不方便放置到里面，是否有法規或指南可以進行相關參考？
隔離器靜態懸浮粒子測試一般是在做設備確認的時候做的，在確認的時候只用在線的監測設備，存在布點的問題。在確認的時候布點相對來說是比較多的、要求具有普遍的代表性、還要在關鍵的位置布點。有那么多在線設備嗎？如有，都使用在線的也不是不可以；但沒有那么多，在線粒子監測設備自帶的，只有1處或2處，代表性不好的話，怎么用數據來評估確認的成敗呢？很難去評估。離線的消毒滅菌后，通過手套箱來操作、不開門、先布進去，可能更好。如果布點有代表性，全部用在線監測設備，那就更好了。
16
譚老師，請問C級背景下的A級有在線粒子監測，但是設備無追溯、打印系統，只能在記錄上手寫登記灌裝開始數量、灌裝中間過程、灌裝結束時的讀數，能否符合審計要求，或能否有更好的措施？
C級背景下的A級應該是Z終可滅菌的無菌制劑，比無菌灌裝產品的風險小很多。如果是小容量或大容量的注射劑有不溶性微粒相關的監測，所以微粒的污染還是比較重要的。要看在線粒子監測是否有報警功能，如有，手工記錄可接受；如在線粒子監測裝置上無報警功能，全憑間歇式人為觀察進行記錄，不是真正意義上的連續監測，違反原則性要求，應更換成帶有在線記錄功能的設備。
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