光能控制語言和行為？  

光，在我們生活中不可或缺，它帶來溫暖、照亮四周、給人希望。你是否想過，光可作為一種工具，控制行為，控制語言！聽起來很不可思議?在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域可不會(huì)那么驚訝，其中美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中 心研究團(tuán)隊(duì)成功以光控植入記憶的方式教導(dǎo)鳥類唱歌。

已有研究表明，鳥類大腦中HVC區(qū)域?qū)τ趯W(xué)習(xí)歌曲很重要，干擾它的活動(dòng)會(huì)影響鳥類學(xué)習(xí)歌曲的能力。這個(gè)區(qū)域接收來自 NIf區(qū)域的輸入，這個(gè)結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)元在音節(jié)的開頭和結(jié)尾處發(fā)出信號(hào)，表明這些神經(jīng)元在編碼音節(jié)長度方面起著一定的作用。

斑胸草雀通常通過模仿父親的歌聲來學(xué)習(xí)唱歌。研究團(tuán)隊(duì)對幼年雄性斑胸草雀進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。這些斑胸草雀從未接觸過會(huì)唱歌的成年斑胸草雀，成員通過光操控 Nlf 神經(jīng)元傳送訊息至 HVC 中，當(dāng)使用短脈沖光時(shí)，鳥兒就會(huì)發(fā)出短音節(jié)的歌聲，使用長脈沖光時(shí)，鳥兒發(fā)出了長音節(jié)的歌聲。

歌曲學(xué)習(xí)和相關(guān)神經(jīng)回路概述

（圖源參考文獻(xiàn)）

  神奇的光遺傳學(xué)  

光遺傳學(xué)

上述這種神奇的光控技術(shù)就是光遺傳學(xué)(optogenetics)。光遺傳學(xué)是一項(xiàng)整合了光學(xué)、遺傳學(xué)、電生理等多學(xué)科的生物工程技術(shù)。

其主要原理是采用基因操作技術(shù)將光感基因(如ChR2，NaHR3.0，Arch或OptoXR等)轉(zhuǎn)入到特定類型的細(xì)胞中進(jìn)行特殊離子通道或GPCR的表達(dá)。光感離子通道在不同波長的光刺激下會(huì)對離子的通過產(chǎn)生選擇性，從而造成細(xì)胞膜兩邊的膜電位發(fā)生變化，達(dá)到對細(xì)胞選擇性地興奮或者抑 制的目的。

光遺傳特點(diǎn)

光遺傳技術(shù)具有獨(dú)特的高時(shí)空分辨率和細(xì)胞類型特異性兩大特點(diǎn)，克服了傳統(tǒng)手段（激動(dòng)劑，抑 制劑，電刺激等）的許多缺點(diǎn)，能對神經(jīng)元進(jìn)行非侵入式的精 準(zhǔn)定位調(diào)控。

基于其顯著的優(yōu)勢，21世紀(jì)開始光遺傳學(xué)在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域得到快速發(fā)展，2019年應(yīng)用光遺傳學(xué)發(fā)表的文章超過1000篇，其應(yīng)用領(lǐng)域涵蓋多種經(jīng)典實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(果蠅、線蟲、斑馬魚、小鼠、大鼠、絨猴以及食蟹猴等)，研究內(nèi)容涉及神經(jīng)科學(xué)多個(gè)方面，包括神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)研究、學(xué)習(xí)記憶研究、精神障礙類研究、運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠障礙、各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型等應(yīng)用。

光遺傳學(xué)應(yīng)用

除了調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)，光遺傳學(xué)對于疾病的治 療作用也是領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。哥倫比亞大學(xué)研究者在2017年就已發(fā)表文章，稱通過光遺傳學(xué)的手段能夠恢復(fù)阿爾茨海默癥小鼠的記憶。

研究人員通過對小鼠進(jìn)行光遺傳學(xué)改造，使其在儲(chǔ)存記憶和重新獲取記憶的時(shí)候發(fā)射不同顏色的熒光。研究人員對改造的野生型小鼠與阿茲海默癥小鼠進(jìn)行相同氣味依賴的恐懼記憶訓(xùn)練。一周之后再次給這些小鼠檸檬氣味的刺激，結(jié)果顯示野生型小鼠能夠同時(shí)出現(xiàn)黃色與紅色的熒光，而且出現(xiàn)了恐懼的表現(xiàn)，而阿爾茨海默癥小鼠大腦發(fā)光的區(qū)域則明顯不同，相比較說明它們的大腦在記憶重新獲取的過程中發(fā)生了紊亂。

研究者們利用藍(lán)光刺激小鼠的大腦，激活小鼠對氣味及電擊的記憶，當(dāng)小鼠再次聞到上述氣味的時(shí)候出現(xiàn)了顫栗的表現(xiàn)，記憶得到恢復(fù)。

改造原理圖

（圖源參考文獻(xiàn)）

在疾病治 療方面，北京師范大學(xué)生科院王友軍教授課題組與美國Texas A&M University 醫(yī)學(xué)院 Zhou Yubin教授實(shí)驗(yàn)室合作開發(fā)了一項(xiàng)新的技術(shù)，光控“閘門” 調(diào)控興奮型胞鈣離子的進(jìn)出（optoRGK），繼而調(diào)控細(xì)胞的生理活動(dòng)，為心腦血管疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新的治 療策略。

CaV通道被公認(rèn)為是干預(yù)治 療和生理調(diào)節(jié)的重要靶點(diǎn),靶向CaV通道的鈣離子抑 制劑在臨床上已經(jīng)使用很多年，但是，目前使用的抑 制劑普遍存在特異性差、抑 制作用不可逆等缺陷，并且長期服用化學(xué)藥物對病人帶來的毒副作用不容忽視。通過基因工程技術(shù)，改造CaV通道的負(fù)調(diào)控蛋白（RGK GTPase），同時(shí)引入光敏感蛋白，利用光照調(diào)控CaV通道的活性，即光照阻斷鈣離子的進(jìn)入，光源移去后，鈣離子順利流入。與傳統(tǒng)的鈣離子抑 制劑相比，optoRGK 提供了精 準(zhǔn)的靶向，利用光照來替代傳統(tǒng)藥物，對于疾病治 療顯示了極大的潛力。

optoRGK作用示意圖

（圖源參考文獻(xiàn)）

光遺傳學(xué)技術(shù)依賴于可透光的光纖等材料，這些材料需要植入動(dòng)物體內(nèi)，為減少有創(chuàng)手術(shù)帶來的傷害，微創(chuàng)無創(chuàng)技術(shù)逐步出現(xiàn)。

2020年4月29日發(fā)表于Neuron上的一篇文章表示開發(fā)出了一種無需植入便能控制小鼠和靈長類神經(jīng)元活動(dòng)的微創(chuàng)光遺傳學(xué)技術(shù)。他們發(fā)現(xiàn)了一種對光線極為敏感的新蛋白SOUL，并對神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，使之能夠產(chǎn)生這種蛋白，隨后他們在光纖不植入腦區(qū)內(nèi)部的前提下成功讓光線穿過小鼠的頭骨并改變了全腦各區(qū)域的神經(jīng)元反應(yīng)，在靈長類動(dòng)物模型中也證明了光可以穿過恒河猴厚實(shí)的硬腦膜，到達(dá)大腦的表層區(qū)域。

微創(chuàng)光遺傳示意圖

（圖源參考文獻(xiàn)）

不久前，一篇來自Nanoscale的文章表示開發(fā)了一種靈活的、可完全植入的光遺傳轉(zhuǎn)換裝置來刺激硬膜外脊髓。轉(zhuǎn)換裝置使用生物相容的熱塑性聚丙烯作為主干，與納米粒子(UCNPs)混合，形成一個(gè)靈活的光極器件，可以將近紅外(NIR)照射轉(zhuǎn)換為可見光，用于脊髓組織的光遺傳操作。

在該系統(tǒng)中，柔性的轉(zhuǎn)換裝置可以完全植入脊柱結(jié)構(gòu)中，即使經(jīng)過4個(gè)月的實(shí)驗(yàn)，也顯示出良好的生物相容性。在清醒活動(dòng)的小鼠中，同樣的裝置刺激遠(yuǎn)端脊髓有效地抑 制了動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)。這種靈活的轉(zhuǎn)換裝置為脊髓組織的無線神經(jīng)調(diào)制提供了新的可能性。

脊髓調(diào)控示意圖

（圖源參考文獻(xiàn)）

  RWD集成化光遺傳系統(tǒng)  

從有創(chuàng)到微創(chuàng)到無創(chuàng)，從調(diào)控到改善再到治 療，光遺傳學(xué)已經(jīng)成為生命科學(xué)領(lǐng)域炙手可熱的研究手段。

RWD集成化光遺傳系統(tǒng)，性能穩(wěn)定，操作簡便，致力于為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域提供一站式光遺傳學(xué)研究解決方案。

這世界上有很多光，也許渺小但力量無窮。在生命科學(xué)的探索之路上，愿瑞沃德為你點(diǎn)亮光遺傳學(xué)這束光，為你的科研保駕護(hù)航。

參考文獻(xiàn)：

Wenchan Zhao et al. Inception of memories that guide vocal learning in the songbird .Science (2019) 

Jennifer N et al. Optogenetic stimulation of dentate gyrus engrams restores memory in Alzheimer's disease mice. Hippocampus (2017)

Guolin Ma et al.Optogenetic Control of Voltage-Gated Calcium Channels. Angewandte Chemie International Edition (2017)

X. Gong et al. An ultra-sensitive step-function opsin for minimally invasive optogenetic stimulation in mice and macaques. Neuron (2020)

Ying Wang et al. Flexible and Fully Implantable Upconversion Device for Wireless Optogenetic Stimulation of the Spinal Cord in Behaving Animals. Nanoscale (2020)