從96小時到30分鐘：都柏林大學為β-內酰胺合成按下“快進鍵”
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研究背景
β-內酰胺產品憑借β-內酰胺環的特性，具有抗菌譜廣、殺菌力強、對人體毒性較小等特點，在醫療領域具有廣泛的應用。
然而，在烯酮三組分Staudinger反應的批量制備流程中，一個顯著的挑戰便是長達96小時的反應時間，這直接限制了整體的生產效率。
今天，我們一起看看面對如此瓶頸，來自都柏林大學學院的Baumann教授團隊究竟是如何破冰前行，實現反應加速呢？
OVERVIEW
研究歷程概述
前期研究成果：
都柏林大學學院的Baumann教授團隊在前期工作中，通過選擇性控制光照射的光化學生成烯酮的方法克服了這一限制，即將重氮酮、醛和胺在黑暗中混合，只有在亞胺形成后才誘導光化學沃爾夫重排。這種新型的烯酮三組分Staudinger反應在中等到良好的產率下獲得了一些β-內酰胺產品庫。I
然而，該策略亦面臨挑戰，即整個批次過程的耗時較長，包括亞胺形成階段需48小時，隨后的Wolff重排與環加成步驟又各需24小時，這直接制約了整體的生產效率。
圖1. 多組分Staudinger反應在批次工藝(a)和連續流工藝(b)方案的比較
最新研究方向：
作者研究團隊計劃通過連續流工藝的方法簡化Staudinger多組分反應，期望能更快、更安全地獲得β-內酰胺骨架，為有價值的β-內酰胺產品提供可擴展和高效的途徑（圖1）。
RESEARCH
實驗研究：
01
三個關鍵步驟：
三組分Staudinger反應的連續流工藝開發的核心在于優化以下三個關鍵步驟：
i) 醛與胺的縮合反應
ii) 重氮酮在可見光誘導下發生的Wolff重排
iii) 隨后由生成的烯酮與亞胺進行的環加成反應，以高效合成目標β-內酰胺。
鑒于烯酮的高度活潑性和不穩定性，作者決定將后兩個步驟合并研究，以確保反應過程的順利進行。
02
連續流光化學化初步嘗試
在初步實驗中，將亞胺2a與重氮酮1a共同溶解于二氯甲烷（濃度為0.04M）中，并通過配備450nm LED光源的光化學流模塊進行連續泵送。反應條件（濃度與波長）與先前的釜式實驗保持一致，但反應停留時間縮短至1小時。
圖2. 在苯基重氮酮1a和亞胺2a反應生成產物3a的Staudinger反應
盡管在粗產物中仍能檢測到未完全反應的重氮酮和亞胺，但仍以60%的產率成功分離出了目標產物3a，且為反式異構體。
表格1. 在連續流下重氮酮1a的Wolff重排并與亞胺2a進行Staudinger反應
a反應混合物中存在重氮酮；b重氮酮完全消耗。反應收率通過快速色譜法純化后測定。
03
提高光輻射能量
當采用高能量光輻射（即較短波長）時，作者發現提高底物溶液的濃度有助于提升產物3a的產量。隨著LED光源強度的增加，重氮酮被完全消耗，但縮短反應時間則會導致產物3a的產率下降。
04
流動過程的最佳照射時間
為了確定流動過程中的最佳照射時間，作者將反應溶液連續泵送至光反應器中，并在運行30分鐘后關閉LED光源。在此期間，每隔5分鐘取一次樣品，并進行定量1H NMR檢測。
圖3. 光照停留時間優化實驗，0.1M重氮酮1a和亞胺2a的二氯甲烷溶液，420nm(60W)光照。藍線：重氮酮；橙線：產物。
實驗結果表明，在照射25分鐘后，重氮酮1a已被完全消耗，并生成了74%的β-內酰胺3a。隨后通過將重氮酮的當量增加至1.2eq.，顯著提升了反應產率，達到了93%。
05
探索采用更環保的溶劑
在優化連續Staudinger反應的過程中，作者還探索了更環保的溶劑替代二氯甲烷的可能性。先后測試了丙酮腈、醋酸乙酯、2-甲基四氫呋喃和甲基叔丁基醚或者其余二氯甲烷混合溶液等潛在的替代溶劑，這些溶劑的產率相對較低，作者決定后續的研究仍在在二氯甲烷（DCM）中進行。
β-內酰胺庫研究：兩步連續
作者將多組分Staudinger反應連續流工藝的兩個階段結合起來。將重氮酮、胺和醛溶解在DCM（摩爾比1.2:1:1.1）中形成的混合溶液先通過填充床柱（停留時間約3分鐘），產生亞胺中間體，然后在光反應器中與原位形成的烯酮反應。
圖4. 烯酮-三組分Staudinger反應(K-3CSR)的通用連續流工藝
圖5. 連續流工藝的烯酮-三組分Staudinger反應生成的β-內酰胺庫
由此可見此連續工藝是通用的，并可獲得一個通常以單一反式異構體形式的β-內酰胺庫（圖5）。每種化合物都是分別通過兩組分和三組分Staudinger反應連續工藝來合成的。通過對比發現除脂肪醛（產物3n）外，反應均可以良好至優異的收率進行。
CONCLUSION
結論與展望
文成功報告了一種創新的連續流工藝方法，該方法利用烯酮-三組分Staudinger反應高效合成β-內酰胺產物庫。
高效快速：通過連續流動技術的應用，實現了Staudinger多組分反應的快速高效合成，顯著縮短了反應時間，由傳統批處理工藝的數天縮短至不到30分鐘。
溫和環保：在常溫、光照的溫和條件下實現了多步反應的串聯生成β-內酰胺，且唯一副產物為水和氮氣，使用可見光（藍光）進行光化學Wolff重排的優化，提高了選擇性和效率，避免了傳統紫外光的不足。
可擴展性強：利用連續流光化學技術的可擴展性，工藝放大過程中亦可實現均勻光照，提高生產效率，實現了克級產量的高效合成，具有良好的規模化潛力和綠色化學優勢。
展望未來，該連續流工藝在β-內酰胺及其他雜環化合物的合成領域具有廣闊的應用前景。隨著技術的不斷進步和工藝的不斷優化，相信該工藝將在藥物合成、材料科學等領域發揮更大的作用，為推動綠色化學和可持續發展做出重要貢獻。
參考文獻：
https://doi.org/10.1007/s41981-024-00333-0
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