清華聯合研究團隊從蝙蝠細胞中發現阻止新冠病毒復制的抑制劑
蝙蝠是多種人畜共患病毒的天然宿主,可攜帶多種人畜共患病毒,自身幾乎不受感染。通過對相關基因的研究,科學家發現蝙蝠中NF-κB家族轉錄因子c-REL受到正選擇。該基因不僅在固有免疫中發揮功能,還與DNA損傷反應具有一定關系。自然殺傷性(NK)細胞是抵抗外界病原微生物和腫瘤的道防線。
基因組學的發展為人類了解物種起源、分化、多樣性的遺傳基礎提供了重要的基礎數據。蝙蝠在進化中具有特殊的地位,在長期演化過程中發展出許多非常有趣的生物學現象,比如飛行、回聲定位、冬眠等。基因組學只是開展這些研究的入口之一,研究的數據和結果對相關研究具有重要意義。同時,蝙蝠是對人類具有極大危害的病毒載體,基因組學層面的比較分析,也將為了解蝙蝠自身的免疫系統和病毒防衛機制提供重要的工具。
清華大學聯合研究團對對蝙蝠細胞的基因進行篩查,通過理解病毒-宿主因子的相互作用的分子機制來尋找新的抗病毒 藥物靶點,并成功的發現新冠病毒潛在的藥物分子carolacton。Carolacton是一種天然產物,被作為抗生素候選分子用于抑制細菌的菌膜生成。該研究成果不僅能助力新冠病毒 藥物研發,有力抗擊疫情,更為人類未來抗擊突發病毒流行打下基礎。
什么是宿主細胞
病毒侵入的細胞就叫宿主細胞。病毒一般沒有成型的細胞核,一般被蛋白質所包裹在里面的是它的遺傳物質,在病毒獲得宿主后,利用宿主的蛋白質和其他物質制造自己的身體,然后將遺傳物質注入到細胞內部感染細胞,有的使細胞死亡,有的會使細胞變異,也就是所謂的癌變。
感染過程
病毒通常由具有蛋白質外殼的遺傳物質組成,它通過穿透細胞膜并向細胞釋放大量的病毒遺傳物質而感染細胞。利用宿主細胞上特定的膜上病毒輸送蛋白,進入感染的宿主細胞,向細胞釋放大量的病毒遺傳物質而感染細胞。由于細胞為無性體,因此它們依賴復制蛋白質或宿主細胞的“機體”來復制自己的DNA物質。從而篡奪細胞功能為其服務。其結果或使細胞死亡。病毒控制細胞。或著產生變異。正常細胞的蛋白質合成,細胞分裂是受結構基因、基因的調節系統所控制的。由于控制細胞增殖的結構基因發生突變,調節系統對它失去控制,結果就會造成細胞無限的增殖。如果是有關的調節基因發生了突變,它不再能產生有效的阻遏物質,控制增殖的結構基因的轉錄和翻譯就會不斷地進行,結果也將導致細胞的無限增殖。細胞發生變異。從而導致細胞癌變。
病毒復制過程
病毒是一類能夠通過感染機體細胞從而誘發疾病的胞內寄生微生物,從病毒進入宿主細胞開始,經過基因組復制到釋放出來,為一 個復制周期。分4個步驟:1、吸附和穿入;2、脫殼;3、生物合成;4、組裝成熟和釋放。毒是以其基因為模版,籍DNA多聚酶或RNA多聚酶以及其他必要因素,指令細胞停止合成細胞的蛋白質與核酸,轉為復制病毒的基因組,轉錄、轉譯出相應的病毒蛋白,釋放出子代病毒。簡單的說,就是病毒從吸附到宿主細胞開始,到生成新的病毒顆粒所需要的時間。
由于病毒的構造很簡單(相對于真核生物來說),主要就是由蛋白質和DNA(或者RNA)組成,而所謂病毒的復制其實是指病毒的遺傳物質。DNA或者RNA的復制,復制的過程在宿主細胞的細胞核內完成,而且要利用宿主細胞的蛋白質,酶等物質。
藥物靶點
藥物靶點是指藥物在體內的作用結合位點,包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。現代新藥研究與開發的關鍵首先是尋找、確定和制備藥物篩選靶—分子藥靶。藥物靶點是指藥物在體內的作用結合位點,包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。選擇確定新穎的有效藥靶是新藥開發的首要任務。迄今已發現作為治療藥物靶點的總數約500個,其中受體尤其是G-蛋白偶聯的受體(GPCR)靶點占絕大多數,另還有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點。合理化藥物設計可以依據生命科學研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位,或其內源性配體以及天然底物的化學結構特征來設計藥物分子,以發現選擇性作用于靶點的新藥。
藥物分子
藥物作用的受體理論、生化機制、藥物在體內轉運等藥物設計的理論不斷出現。藥物設計是隨著藥物化學學科的誕生相應出現的。藥物從啟動研究到批準上市的研發全過程,構成了新藥研制的價值鏈的各個環節,體現和決定價值鏈各環節的主要因素是藥物的化學結構。藥物的安全性、有效性、穩定性和可控性寓于分子的結構之中。新藥的創制始自構建化學結構,在先導物的發現,特別是優化的分子設計中,始終要兼顧藥物的這些必需的屬性。藥物設計是在藥學、藥代、藥效和安全性的多維空間中的分子操作。
藥物設計
開始由定性進入定量研究階段,為定量藥物設計奠定理論和實踐基礎。藥物設計逐漸形成一門獨立的分支學科。70年代以后藥物設計開始綜合運用藥物化學、分子生物學、量子化學、統計數學基礎理論和當代科學技術以及電子計算機等手段,開辟了藥物設計新局面。隨著分子生物學的進展,對酶與受體的理解更趨深入,對有些酶的性質、酶反應歷程、藥物與酶復合物的精細結構得到闡明,模擬與受體相結合的藥物活性構象的計算機分子圖像技術在新藥研究中已取得可喜的成果。運用這些新技術,從生化和受體兩方面進行藥物設計是新藥設計的趨向。
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