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如何根據生物等效性實驗結果模擬體外溶出曲線

王天潤131448 2016-07-18 01:53:53 527  瀏覽
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全部評論(1條)

  • fgsdgsdgdsfgdf 2016-07-19 00:00:00
    對上市仿制藥品生物等效性的再評價是當前國內的研究熱點,和工藝的改變都可能會影響藥物的生物等效性。生物等效性實驗是評價口服仿制藥物治LX果一致性的理想方法,而基于BCS(Biopharmaceutics Classification System)理論的體外溶出度實驗是Z能替代藥物體內生物等效性研究的體外試驗方法。 FDA基于BCS理論,在藥物生產指導原則中允許部分具有高溶解性(highsolubility)、高滲透性(high permeability)的BCS Ⅰ藥物申請“生物豁免(biowaiver)”。而WHO和EMA認為一些快速溶解的BCSⅢ類藥物也可以獲得生物豁免。大部分β-內酰胺類抗生素口服制劑屬于生物藥劑學分類系統(BCS)中高溶解低滲透的BCSⅢ類藥物,滲透性是藥物體內吸收的限速步驟,如果藥物在生理條件下能夠快速溶出,則其體內吸收類似口服溶液劑。 本文采用不同的溶出度測定方法考察國產β-內酰胺類抗生素阿莫西林膠囊和頭孢地尼膠囊在不同介質中的溶出行為,并通過Gastro PlusTM軟件模擬藥物在體內具有不同釋放速率時的體內吸收情況,進而評價不同廠家藥物的生物等效性和仿制藥物工藝改進的有效性。溶出度測定結果顯示,國產阿莫西林膠囊具有不同的體外溶出特性:在模擬胃腸液的四種不同的溶出介質中的溶出曲線可概括為至少3種類型,在模擬體內釋放的開放式流通池法下也顯示有2種不同的溶出特性;而國產和原研廠頭孢地尼膠囊在模擬胃腸液的四種介質中的溶出行為均較日本橙皮書中參比膠囊劑的溶出行為快,同參比細粒劑的溶出行為類似。軟件模擬結果提示,體內釋放速率在T85%≤45min時,阿莫西林膠囊或頭孢地尼膠囊同相應的溶液具有生物等效性。國產阿莫西林膠囊和頭孢地尼膠囊45min內的累積溶出度均可達到85%以上:故具有不同體外溶出特性的國產阿莫西林膠囊具有生物等效性;國產頭孢地尼膠囊雖然與日本橙皮書中的參比膠囊劑不具有生物等效性,但與日本橙皮書中的參比細粒劑具有生物等效性,它們均為有效制劑。

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●6年標準溶出杯和超高精度溶出杯PVT現場測試結果對比

●通過X射線掃描球體內臨界表面的細節

●色彩映射出溶出杯的一致性,與理想幾何的形狀的偏差

●最初的和改進后的標準藥片,幾何型溶出杯的引入以及USP PVT測試CV考核增加了超高精度溶出杯的需求

●可以事先發現,調研溶出杯幾何形狀、流體力學和溶出速率的密切相關性

●玻璃溶出杯生產方法和最近技術提升了質量和控制了成本



在這個20頁的題目為“Improving the Consistency of USP Apparatus 2 with Hanson Research Super Precision Vessels”報告中,Hanson 發布在不規則幾何與球形和杯與杯間的溶出速率熱點、以及以下相關話題的討論:

●儀器相關影響因素以及溶出杯如何裝配的概論

●避免同時出現藥物超出參數范圍(out-of-specification)和儀器超出標定范圍 (out-of-calibration)棘手問題的結果出現

●當升級或者當沒有升級成Hanson 超高精度溶出杯已知的問題示現

●超高精度溶出杯的應用于化學標準藥片的優勢

 

USP定義了一個理想的幾何形狀,與這個理想的形狀最小的偏差,臨近藥片的液體流動速率變化的影響和溶出結果的影響也最小,要提高重復性,設備的制造距這個理想的形狀越接近越好  -----Cox et al., from “Systematic Error Associated with Apparatus 2 of USP Dissolution Test II: Effects of Deviations in Vessel Curvature from That of a Sphere”, J. Pharm. Sci., 71,395-399,1982

 

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