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  冬_妹_紙 2017-10-27 00:00:00

  折疊醇與含氧無機酸的反應 醇與含氧無機酸反應失去一分子水，生成無機酸酯。 醇與硝酸的反應過程如下:醇分子作為親核試劑進攻酸或其衍生物的帶正電荷部分，氮氧雙鍵打開，而后醇分子的氫氧鍵斷裂，硝酸部分失去一分子水重新形成氮氧雙鍵。 該類反應主要用于無機酸一級醇酯的制備。無機酸三級醇酯的制備不宜用此法，因為三級醇與無機酸反應時易發生消除反應。 醇與含氧無機酸的酰氯和酸酐反應，也能生成無機酸酯。 含氧無機酸酯有許多用途。乙二醇二硝酸酯和甘油三硝酸酯(俗稱油)都是烈性。油還能用于血管舒張、ZL心絞痛和膽絞痛?？茖W家發現:油能ZL心臟病的原因是它能釋放出信使分子"NO"，并闡明了"NO"在生命活動中的作用機理。為此，他們榮獲了1998年諾貝爾生理學和醫學獎。 生命體的核苷酸中有磷酸酯，例如甘油磷酸酯與鈣離子的反應可用來控制體內鈣離子的濃度，如果這個反應失調，會導致佝僂病。 折疊醇羥基的取代反應 醇中，碳氧鍵是極性共價鍵，由于氧的電負性大于碳，所以其共用電子對偏向于氧，當親核試劑進攻正性碳時，碳氧鍵異裂，羥基被親核試劑取代。其中Z重要的一個親核取代反應是羥基被鹵原子取代。常采用的方法如下: 1.與氫鹵酸的反應 (1)一般情況 氫鹵酸與醇反應生成鹵代烷，反應中醇羥基被鹵原子取代。 ROH+HX-->RX+H20 醇羥基不是一個好的離去基團，需要酸的幫助，使羥基質子化后以水的形式離去。各種醇的反應性為3°>2°>1°，三級醇易反應，只需濃鹽酸在室溫振蕩即可反應，氫溴酸在低溫也能與三級醇進行反應。如用氯化氫、溴化氫氣體在0℃通過三級醇，反應在幾分鐘內就可完成，這是制三級鹵代烷的常用方法。 在氫鹵酸中，氫碘酸酸性Z強，氫溴酸其次，濃鹽酸相對Z弱，而鹵離子的親核能力又是I->Br->Cl-，故氫鹵酸的反應性為HI> HBr>HCl。若用一級醇分別與這三種氫鹵酸反應，氫碘酸可直接反應，氫溴酸需用硫酸來增強酸性，而濃鹽酸需與無水氯化鋅混合使用，才能發生反應。氯化鋅是強的路易斯酸，在反應中的作用與質子酸類似。 【用Lucas試劑鑒別一級醇、二級醇、三級醇】 濃鹽酸和無水氯化鋅的混合物稱為Lucas試劑?？捎脕龛b別六碳和六碳以下的一級、二級、三級醇別加入盛有Lucas試劑的試管中，經振蕩后可發現，三級醇立刻反應，生成油狀氯代烷，它不溶于酸中，溶液呈混濁后分兩層，反應放熱;二級醇2~5min反應，放熱小明顯，溶液分兩層;一級醇經室溫放置1h仍無反應，必須加熱才能反應。 在使用Lucas試劑時須注意，有些一級醇如烯丙型醇(allylicalcohol)及苯甲型醇(benzylicalcohol)，也可以很快地發生反應，這是因為p-π共軛，很容易形成碳正離子進行SN1反應。 各類醇與Lucas試劑的反應速率為 烯丙型醇，苯甲型醇，三級醇>;二級醇>;一級醇 氫鹵酸與大多數一級醇按SN2機理進行反應。 氫鹵酸與大多數二級、三級醇和空阻特別大的一級酵按SN1機理進行反應。 如果按SN機理反應，就有重排產物產生，如2-戊醇與氫溴酸反應有86%2-溴戊烷與14%3-溴戊烷;異丁醇在氫溴酸與硫酸中加熱反應，有80%異丁基溴與20%三級丁基溴，新戊醇由于β位位阻太大，得到的是重排產物2-甲基-2-溴丁烷。三級醇與氫鹵酸的反應一般不會發生重排，但三級醇易發生消除反應，所以取代反應需在低溫時進行。 2.與鹵化磷反應 醇與鹵化磷反應生成鹵代烷。 醇羥基是一個不好的離去基團，與三溴化磷作用形成CH3CH2OPBr2，Br進攻烷基的碳原子，-OPBr2作為離去基團離去。- OPBr2中還有兩個溴原子，可繼續與醇發生反應。 碘代烷可由三碘化磷與醇制備，但通常三碘化磷是用紅磷與碘代替，將醇、紅磷和碘放在一起加熱，先生成三碘化磷，再與醇進行反應。 氯代烷常用五氯化磷與醇反應制備。 上述方法中，Z常用的是三溴化磷與一級醇、β位有支鏈的一級醇、二級醇生成相應溴代烷，在用二級醇及有些易發生重排反應的一級醇時溫度須低于0℃，以避免重排。紅磷與碘常用于一級醇制相應碘代烷。 3.與亞硫酰氯反應 若用亞硫酰氯和醇反應，可直接得到氯代烷，同時生成二氧化硫和氯化氫兩種氣體，在反應過程中這些氣體都離開了反應體系，這有利于反應向生成產物的方向進行，該反應不僅速率快，反應條件溫和，產率高，而且不生成其它副產物。一般用過量的亞硫酰氯并保持微沸，是一個很好的制氧代烷的方法。 4.經醇與磺酰氯反應為中間階段來制備鹵代烴 醇羥基必須在質子酸或路易斯酸催化下才可進行取代反應，而苯磺酸酯中酸根部分是很好的離去基團，因此這類酯比醇容易進行親核取代反應。 這樣將一級或二級醇通過與苯磺酰氯反應形成磺酸酯，再轉為鹵代烷，純度很好?；酋Ｂ瓤梢杂上鄳幕撬崤c五氯化磷反應來制備。 折疊醇的氧化 一級醇及二級醇與醇羥基相連的碳原子上有氫，可以被氧化成醛、酮或酸;三級醇與醇羥基相連的碳原子上沒有氫，不易被氧化，如在酸性條件下，易脫水成烯，然后碳碳鍵氧化斷裂，形成小分子化合物。 1.用高錳酸鉀或二氧化錳氧化 醇不為冷、稀、中性的高錳酸鉀的水溶液所氧化，一級醇、二級醇在比較強烈的條件下(如加熱)可被氧化。一級醇生成羧酸鉀鹽，溶于水，并有二氧化錳沉淀析出，中和后可得羧酸。 二級醇可氧化為酮。但由于二級醇用高錳酸鉀氧化為酮時，易進一步氧化使碳碳鍵斷裂，故很少用于合成酮。 三級醇在中性、堿性條件下不易為高錳酸鉀氧化，在酸性條件下，則能脫水成烯，再發生碳碳鍵斷裂，生成小分子化合物。 高錳酸鉀與硫酸錳在堿性條件下可制得二氧化錳，新制的二氧化錳可將β碳上為不飽和鍵的一級醇、二級醇氧化為相應的醛和酮，不飽和鍵可不受影響。 2.用鉻酸氧化 鉻酸可作為氧化劑的形式有:Na2Cr2O7與40%~50%硫酸混合液、CrO3的冰醋酸溶液、CrO3與吡啶的絡合物等。 一級醇常用NaCr2O7與40%~50%硫酸混合液氧化，先得醛，醛進一步氧化為酸。如控制合適的氧化條件，在氧化成醛后立即將其從反應體系中蒸出，可避免醛進一步被氧化為酸，反應需在低于醇的沸點，高于醛的沸點溫度下進行將丙醇滴加到溫度為~75℃的NaCr2O7，H2SO4，H2O的溶液中，一旦生成丙醛，就被蒸餾出來。這種反應產率不高，因為總有一部分醛氧化為酸。醛的沸點低于100℃才能用此法，因此它的用途是非常有限的。 二級醇常用上述幾種鉻酸氧化劑氧化，酮在此條件下比較穩定。因此是比較有用的方法。 用鉻酐(CrO3)與吡啶反應形成的鉻酐一雙吡啶絡合物是吸潮性紅色結晶，稱Sarrett(沙瑞特)試劑，可使一級醇氧化為醛，二級醇氧化為酮，產率很高，因為吡啶是堿性的，對在酸中不穩定的醇是一種很好的氧化劑，反應一般在二氯甲烷中于25℃左右進行。分子中如有雙鍵、三鍵，氧化時不受影響。 二級醇還可以被Jones(瓊斯)試劑氧化成相應的酮，若反應物是不飽和的二級醇，用Jones試劑氧化時生成相應的酮而雙鍵不受影響，該試劑是把鉻酐溶于稀硫酸中，然后滴加到要被氧化的醇的丙酮溶液中，反應在15~20℃進行，可得較高產率的酮。 如用過量鉻酸并反應條件強烈，雙鍵也被氧化成酮或酸。 【用鉻酐的硫酸水溶液鑒別一級醇、二級醇】 一級醇、二級醇可使清澈的鉻酐的硫酸水溶液由橙色變為不透明的藍綠色。三級醇無此反應。烯烴、炔烴也無此反應。上述反應的原因是一級醇與二級醇起了氧化作用。 3.用硝酸氧化 一級醇能在稀硝酸中氧化為酸。二級醇、三級醇需在較濃的硝酸中氧化，同時碳碳鍵斷裂，成為小分子的酸。環醇氧化，碳碳鍵斷裂成為二元酸。 4.Oppenauer氧化法 另一種有選擇性的氧化醇的方法叫做Oppenauer(歐芬腦爾)氧化法(oxidation methods)，即在堿如三級丁醇鋁或異丙醇鋁的存在下，二級醇和丙酮(或甲乙酮、環己酮)一起反應(有時需加入苯或甲苯做溶劑)，醇把兩個氫原子轉移給丙酮，醇變成酮，丙酮被還原成異丙醇。該反應的特點是，只在醇和酮之間發生氫原子的轉移，而不涉及分子的其它部分。所以在分子中含有碳碳雙鍵或其它對酸不穩定的基團時，利用此法較為適宜。因此該法也是由一個不飽和二級醇制備不飽和酮的有效方法。 5.用Pfitzner-Moffatt試劑氧化 一級醇在Pfitzner(費茲納)- Moffatt(莫發特)試劑的作用下，可以得到產率非常高的醛。這個試劑是由二甲亞砜和二環己基碳二亞胺組成。二環己基碳二亞胺英文名叫dicyclohexylcarbodiimide，簡稱為DCC，是二取代脲的失水產物。這是一個非常重要的失水劑(dehydrating agent)。如對硝基苯甲醇在磷酸和這個試劑的作用下，得到92%產率的對硝基苯甲醛。 在這個反應中，環己基碳二亞胺接受一分子水，變為脲的衍生物，而二甲亞砜變為二甲硫醚。這個氧化劑也可用于氧化二級醇。 在進行氧化反應時必須注意:許多有機物與強氧化劑接觸會發生強烈的爆炸，岡此在使用高錳酸鉀、高氯酸以及類似氧化劑時，一定要在溶劑中進行反應，因為溶劑可使放出的大量熱消散，減緩反應速率。 折疊醇的脫氫 一級醇、二級醇可以在脫氫試劑(dehydrogenating agent)的作用下，失去氫形成羰基化合物，醇的脫氫一般用于工業生產，常用銅或銅鉻氧化物等作脫氫劑，在300℃下使醇蒸氣通過催化劑即可生成醛或酮。此外Pd等也可作脫氫試劑。 3.4醇、酚和醚的鹵素置換反應 3.4.1醇的鹵素置換反應 醇的鹵素置換反應是獲得鹵化物的重要方法，常用的鹵化劑是氫鹵酸和亞硫酰鹵、磷酰鹵及鹵化磷等。實際上，不論是哪種方法，不外乎是先將羥基變成更好的離去基團，然后用鹵素進行親核取代。 (1)氫鹵酸(鹵化氫)作鹵化劑 醇與氫鹵酸的反應一般為親核取代反應。能形成穩定碳正離子的底物可按SN1機理進行，其它反應通常為SN2機理。 醇的活性順序為叔醇>仲醇>伯醇(SN1);氫鹵酸(鹵化氫)的活性順序為HI>HBr>HCl>HF，低活性的鹵化劑可加入Lewis酸催化。 叔胺也可催化這類反應。see RU 2051889， Process for Preparing 2-Ethylhexyl Chloride-1(1993). (2)亞硫酰鹵(鹵化亞砜)作鹵化劑 亞硫酰鹵與醇反應生成鹵代烷和二氧化硫與鹵化氫，易分離，在醇的鹵化中應用較廣，如頭孢哌酮鈉中間體氧哌嗪甲酰氯的合成。 就氯化亞砜氯化而言，在不同的反應條件下，其反應機理不盡相同。 DMF和HMPA可催化醇與鹵化亞砜的反應。DMF可與SOCl2反應生成氯代烯銨鹽: 該烯銨鹽可作為氯化劑實現醇的氯代。 類似地，HMPA與SOCl2的反應產物也是很好的氯化劑，其機理亦與DMF相同。 反應示例:HMPA催化的某伯醇的氯代。 有機堿，如吡啶，可以和鹵化氫成鹽而提高鹵離子濃度，也能提高此類反應速度，該法尤其適用于對酸敏感的底物。 無取代或供電子基取代的芳醛與溴化亞砜共熱，可得二溴芐。反應物中存在的微量的溴化氫對醛羰基的加成是反應的diyi步。 在無水DMF中，氯化亞砜可將芳醛轉化為相應的二氯芐。 (3)鹵化磷作鹵化劑 三鹵化磷和五鹵化磷也是轉化醇為鹵代烷的常用試劑。其反應活性較氫鹵酸大，又較少發生重排反應。常用的鹵化磷是三氯化磷和三溴化磷，后者可由溴素與磷原位制備。 三鹵化磷與醇反應可生成亞磷酸單、雙和三酯，之后，鹵離子對上述磷酸酯發生取代，置換掉氧亞磷酰片斷，生成鹵代烷。 與鹵化亞砜類似，鹵化磷與DMF反應也能生成鹵代烯銨鹽，后者是高活性的鹵化劑，與醇反應可生成構型翻轉的鹵代烷。 (4)有機膦鹵化合物作鹵化劑 三苯基膦鹵化物，如Ph3PX2、Ph3PCX3X和(PhO)3POX2等，在對醇進行鹵化時，反應活性高，條件溫和。這些鹵化劑可由三苯基膦或亞磷酸三苯酯與鹵素或鹵代烷原位合成。 以下為其可能的反應機理，其中鹵素取代過程為SN2反應。 上述反應可在DMF或HMPA中進行，可使光學活性的醇轉化為構型翻轉的鹵代烷。也用于對酸敏感的醇的鹵化。 三苯基膦與N-鹵代酰胺(NXS)的反應產物也以類似機理發生類似反應，適用于對酸不穩定的醇或甾醇的鹵化。 (5)其它鹵化劑 鹵硅烷試劑可在溫和條件下將醇轉化為鹵代烷。 NXS與二甲硫醚反應產物鹵代硫鎓鹽，對烯丙位和芐位羥基的取代有高度的選擇性，反應條件溫和，不影響其它伯、仲羥基。 甲磺酸/碘化鈉可在溫和條件下碘代烯丙位或芐位的羥基，這種選擇性可能與碳正離子的穩定性有關。 四甲基alpha-鹵代烯胺可在溫和條件下將伯、仲羥基以及烯丙位、炔丙位和芐位的羥基轉化為鹵代烴。其大位阻的類似物則可高選擇性地鹵代伯、烯丙位和芐位羥基。 其反應機理與DMF催化鹵化亞砜鹵化反應過程相同。 2-氯-3-乙基-苯并惡唑四氟硼酸鹽也以類似的反應機理成為溫和的鹵化劑。如前列腺素中間體的合成。 3.4.2酚的鹵素置換反應 酚羥基活性低，其鹵置換反應必須使用五鹵化磷或五鹵化磷/氧鹵化磷混合物，在較劇烈的條件下進行。對于某些底物也可單獨使用氧鹵化磷。 三苯基膦鹵化物也是轉化酚為芳鹵化合物的常用試劑。 又例如: (R)-(+)- and (S)-(-)-2，2'-Bis(diphenyl phosphino)-1，1'-Binaphthyl(BINAP)， Organic Syntheses， Coll. Vol. 8， P.57; Vol. 67， P.20. 羥基取代鹵素形成C-O-P結構是反應的diyi步，繼之以鹵素對C上O的取代(加成消除)。 3.4.3醚的鹵素置換反應 醚可與氫鹵酸等物質反應生成鹵化物和羥基化合物(醇或酚)，如四氫呋喃與甲醇和氯化亞砜反應生成4-氯丁甲醚。 醚氧原子的質子化一般是反應的diyi步，然后是親核取代反應。 醚鍵斷開后，哪個片斷生成醇，哪個片斷生成鹵化物，取決于其吸電子能力。 BF3、BBr3等Lewis酸也可以類似機理裂解醚鍵。 see US 4595765， 1986. 三甲基硅鹵化物也是溫和的鹵化劑。 以三甲基氯硅烷/碘化鈉作碘化劑，不生成碘化氫，可高收率地獲得碘化物。 3.5羧酸的鹵素置換反應 常見的羧酸鹵素置換反應是羧羥基的置換和脫羧鹵置換。 3.5.1羧羥基的鹵素置換反應:酰鹵的制備 羧酸可在一定條件下與亞硫酰鹵及鹵化磷等鹵化劑反應，生成混酸酐-酰鹵。 (1)鹵化亞砜作鹵化劑 鹵化亞砜是較為常用的羧酸鹵化劑，其優點在于鹵化后生成鹵化氫和二氧化硫，其本身沸點低、易除去，所以反應后易分離。 此反應對底物中的雙鍵、羰基或酯基等影響較小?？稍谶^量的鹵化亞砜中進行，也可以苯或石油醚等作溶劑。 氯化亞砜是由羧酸合成酰氯Z常用的氯化劑，它也可與酸酐反應生成酰鹵。 反應機理: 以上反應可被有機堿(吡啶或DMAP等)和Lewis酸(ZnCl2等)催化。 (2)鹵化磷作鹵化劑 在鹵化磷中，鹵化劑的活性順序為五鹵化磷>三鹵化磷>三鹵氧磷。五氯化磷常用于活性較小的羧酸，尤其是具吸電子基的芳酸或芳香多元酸的酰氯化。 產物應與三氯氧磷有一定的沸點差，以利分離。 三鹵化磷可用于脂肪酸的酰鹵化。 三氯氧磷可與羧酸鹽反應生成酰氯。 反應機理，以三鹵化磷為例。 上述酰鹵化反應中，羧酸的活性順序為脂肪酸>芳香酸(供電子基取代的芳酸>未取代的芳酸>吸電子基取代的芳酸)，這說明羧羥基對硫(磷)的親核進攻是控制步驟。 (3)草酰氯作氯化劑 草酰氯可在烴類溶劑中以溫和條件將羧酸轉化為酰氯，此法可避免氯化磷等其它氯化劑對底物中敏感基團的影響。 反應機理: 可見，上例中轉化羧酸為鈉鹽可以避免氯化氫的生成，從而減少對敏感基團的影響。 (4)其它鹵化劑 氰脲酰氯(三聚氯氰)可在三乙胺存在下，以溫和條件將羧酸轉化為酰氯。 與醇的鹵化類似，三苯基膦鹵化物和四甲基alpha-鹵代烯胺也可用于由羧酸制酰鹵的反應。 3.5.2羧酸的脫羧鹵素置換反應 羧酸的銀鹽與溴或碘反應，生成比底物少一個碳的鹵代烴，稱為Hunsdiecker反應。 對于2-18個碳的飽和脂肪酸而言，該反應一般可獲得較好結果，同時，該反應也可用于芳香酸的脫羧鹵化。 上述反應中若有水存在則影響收率，甚至導致會失敗。用汞鹽代替不穩定的無水銀鹽，在光照條件下，其收率可高于銀鹽法。實際實施中可用羧酸、過量與鹵素直接反應，操作簡單。 與Hunsdiecker反應相似，羧酸與金屬鹵化物(LiCl)、四乙酸鉛在苯或等溶劑中反應，生成脫羧氯化產物，稱為Kochi改良法。 此反應過程中不發生重排，尤其適用于仲、叔氯代烴及beta-季碳氯代烴的合成。 以下過程可能為其反應機理。 將羧酸與碘、四乙酸鉛在四氯化碳中進行光照，可發生脫羧碘化反應。稱為Barton改良法。伯或仲脂肪酸的反應一般較好，苯甲酸的反應收率一般在60%左右。 3.6其它官能團的鹵素置換反應 3.6.1鹵化物的鹵素交換反應 伯鹵化物與無機鹵化物之間的鹵素交換反應稱為Finkelstein反應。 以上脂肪族鹵化物的反應應為SN2機理。 類似的反應也可發生在芳香族鹵化物上。 其反應機理可能為加成-消除。溶劑可以使用DMF、丙酮或二硫化碳等非質子極性溶劑。 Lewis酸可以通過幫助鹵素離去而活化鹵代烴，所以，加入Lewis酸往往可以促進鹵素交換反應。 氟化可用氟化鈉、氟化鉀、氟化銀和氟化剃等，其中氟化鉀活性較高、價廉，常用。 氟化銻可選擇性地與同一碳原子上的多個鹵素反應，而不與單個鹵素反應。此特性可用來合成三氟甲基化合物。 18-冠-6醚可顯著提高用氟化鉀進行氟交換的收率。 3.6.2磺酸酯的鹵素置換反應 將醇羥基轉化為活性較高的磺酸酯，可在溫和條件下鹵代。此法即可避免醇的鹵化的副反應，也比鹵素交換有效。常用的鹵化劑有鹵化鈉、鹵化鉀、鹵化鎂和鹵化鋰等。 以上飽和碳上的磺酸酯-鹵素置換反應應為SN2機理。以下在不飽和碳上的磺酸酯-鹵素置換反應應為加成消除-機理。 3.6.3芳香重氮鹽的鹵素置換反應 芳香族重氮化合物的鹵素置換反應往往可以將鹵素引入到直接鹵化難以引入的位置。反應是以鹵化亞銅為催化劑，相應的氫鹵酸為鹵化劑進行，稱為Sandmeyer反應。 以上反應被認為是自由基機理。 芳香重氮鹽的碘置換反應中可不加銅催化劑，只需將重氮鹽與碘素直接加熱即可。

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